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Bei der so genannten DNA-Methylierung werden Grundbausteine der Erbsubstanz einer Zelle chemisch zeitweise verändert. Dieser epigenetische Mechanismus ermöglicht der Zelle eine selektive Nutzung bestimmter DNA-Bereiche, wodurch sich die Zelle beispielsweise an ihre Umgebung anpassen kann. Das geschieht im menschlichen Körper Tag für Tag. Veränderungen der DNA-Methylierung spielen bei der Entstehung von Krebserkrankungen eine Rolle. So weisen Tumorzellen oft Methylierungsmuster auf, die von denen gesunden Gewebes abweichen. Eine interdisziplinäre Studie des Universitätsklinikum Frankfurt hat nun bestimmte epigenetische Muster bei PatientInnen mit metastasiertem Hautkrebs identifiziert. Diese erlauben eine Prognose, ob betroffene Patienten auf eine Immuntherapie ansprechen. Die Ergebnisse könnten auch für andere Tumoren relevant sein.

Das maligne Melanom ist eine der häufigsten Krebsarten und weist in den vergangenen Jahren eine steigende Inzidenz auf. Die Prognose und Behandlung hängen stark vom Stadium der Erkrankung ab. Gerade beim fortgeschrittenen Hautkrebs des Stadiums IV ist die Prognose deutlich schlechter als bei niedrigeren Stadien. Neuartige Therapieoptionen haben hier teilweise zu einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit geführt. So haben sich die so genannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zu einer vielversprechenden Behandlungsoption entwickelt. Tumore setzen die Immunantwort des Körpers teilweise außer Kraft. Bei den ICI handelt es sich um Medikamente, die diesem Effekt entgegenwirken. „Immun-Checkpoint-Inhibitoren heben eine zum Beispiel von Krebszellen ausgehende Hemmung des Immunsystems auf und sorgen somit für eine bessere Anti-Tumor-Immunantwort. Sie gehören zur Standardtherapie beim metastasierten Melanom und haben dort die Behandlung revolutioniert. Allerdings sind die Therapien nicht immer erfolgreich“, erklärt PD Dr. Patrick N. Harter, Leitender Oberarzt am Neurologischen Institut (Edinger Institut) des Universitätsklinikum Frankfurt und Leiter der Studie. Bisher fehlen so genannte Biomarker, charakteristische und messbare molekulare Marker, die ein langfristiges Therapieansprechen vorhersagen können. „Wir haben im Rahmen unserer Studie ein Werkzeug entwickelt, mit dem wir Prognosen treffen können, ob und wie eine Patientin oder ein Patient mit metastasiertem Melanom auf eine Immuntherapie anspricht. Dafür haben wir so genannte DNA-Methylierungssignaturen von Tumorgewebe identifiziert, die als Biomarker dienen können“, ergänzt Dr. Harter. Die Studie ist aktuell im Journal for ImmunoTherapy of Cancer erschienen, der Fachzeitschrift der Society for Immunotherapy of Cancer.

Verfeinerter Algorithmus schafft Grundlage für Klassifizierung

Bislang konnten globale Analysen von DNA-Methylierungsdaten keine zuverlässigen prognostischen Muster unterscheiden. Die in der Studie angewendete Analysetechnologie hat jetzt den DNA-Methylierungsstatus an mehr als 800.000 Stellen des Tumorerbguts untersucht. Das wurde möglich durch einen verfeinerten Algorithmus, den die WissenschaftlerInnen in der Studie entwickelt haben. So konnten Methylierungsmuster entschlüsselt werden, die eine Klassifikation der immuntherapierten Melanome im Stadium IV ermöglichen. „Wir konnten den Algorithmus für die Auswertung der Methylierungsdaten so verfeinern, dass er uns eine präzisierte Sicht auf die epigenetischen Tumorprofile gewährt“, so Dr. Katharina Filipski, eine der Erstautorinnen der Studie, die am Neurologischen Institut und am Frankfurt Cancer Institute (FCI) forscht und aktuell als Clinician Scientist durch das Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) gefördert wird. „Diese epigenetischen Muster und die damit mögliche Klassifizierung können uns Informationen darüber geben, welche Patientinnen und Patienten voraussichtlich gut auf eine Immuntherapie ansprechen.“

Interdisziplinärer Erfolg ebnet den Weg für weitere Forschungsvorhaben

Der bioinformatische Algorithmus, den die ForscherInnen entwickelt haben, kann prinzipiell bei allen soliden Tumoren getestet werden. Er eröffnet somit weitere Einsatzmöglichkeiten bei anderen Krankheitsbildern. Die neuen Erkenntnisse für die gezielte Immuntherapie wurden möglich dank der Kooperation und Nachwuchsförderung von Instituten, die sich der Krebsforschung widmen: das LOEWE-Zentrum Frankfurt Cancer Institute (FCI) mit dem Programm „Discovery & Development“, das Universitäre Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt sowie das Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) Frankfurt. Die Studie ist ein besonderes Beispiel für erfolgreiche interdisziplinäre Zusammenarbeit, an der die Klinik für Dermatologie, das Zentrum der Radiologie und der neuroonkologische Schwerpunkt des UCT am Universitätsklinikum Frankfurt sowie die Universitäten in Saarbrücken, Berlin, Würzburg und Kent (UK) beteiligt waren.

Originalpublikation:

Filipski, K. et al. DNA metylation-based prediction of response to immune checkpoint inhibition in metastatic melanoma, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, July 19, 2021

https://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002226

Quelle: Edinger Institute Universitätsklinikum Frankfurt