Aus dem Tumor gewonnene patienteneigene Tumorzellen bilden in der Zellkulturschale dreidimensionale Strukturen, sogenannte Tumororganoide.
Aus dem Tumor gewonnene patienteneigene Tumorzellen bilden in der Zellkulturschale dreidimensionale Strukturen, sogenannte Tumororganoide.
© Claudia Ball, NCT Dresden

Ein Tumor besteht aus einer Vielzahl von Krebszellen. Manche dieser Zellen können von Medikamenten rasch unter Kontrolle gebracht werden, andere dagegen entziehen sich den Wirkstoffen sehr erfolgreich, je nach Krebsart in ganz unterschiedlichem Maße. Ein Beispiel ist der Dickdarmkrebs, die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Trotz anfänglich erfolgreicher Therapie tritt der Tumor in vielen Fällen nach einer Weile erneut auf und erweist sich dann als besonders widerstandsfähig gegenüber Medikamenten. Nur etwa die Hälfte der an Dickdarmkrebs Erkrankten überleben. Schon seit längerem wird vermutet, dass eine Ursache für den fehlenden Therapieerfolg in der Heterogenität des Tumors liegt, also seiner Zusammensetzung aus vielen unterschiedlichen Krebszellen.

Besonders auffällig verhalten sich die TICs, die Tumorinitiierenden Zellen oder auch Krebsstammzellen. Sie machen nur einen kleinen Anteil aller Zellen eines Tumors aus, spielen aber offenbar eine Schlüsselrolle. „Krebsstammzellen sind dafür bekannt, dass sie einer Therapie widerstehen können, und zwar vor allem dann, wenn sie in einen Ruhezustand übergehen. Solche ruhenden Stammzellen sind nachweislich für das erneute Krebswachstum nach Beendigung einer Therapie an entfernten Stellen verantwortlich“, erklärt Professor Dr. Hanno Glimm. Der Dresdener Forscher leitet ein Teilprojekt des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit 256.000 € geförderten Konsortiums TACTIC. Das Konsortium hat sich zum Ziel gesetzt, ruhende Dickdarmkrebs-Stammzellen zu identifizieren und eingehend zu untersuchen, um daraus erfolgreichere Therapien abzuleiten. Die Gruppe um Glimm und seine Kollegin Dr. Claudia Ball konzentrierte sich dabei auf die Zusammenhänge zwischen funktioneller (ruhend oder aktiv) und genetischer Heterogenität der TICs.

TICs bilden jeweils eigene genetische Nachkömmlinge

Zunächst untersuchten die Forschenden TIC-Kulturen von Patientinnen und Patienten und fanden dort jeweils ganz unterschiedliche Subklone, also genetische Nachkömmlinge von Zellen innerhalb eines Tumors. Alle enthielten die gleichen tumortreibenden Genveränderungen, hatten aber im Lauf der Zeit individuell unterschiedliche weitere Veränderungen angehäuft. Nicht nur der funktionelle Status, sondern auch die genetischen Subklone spielen vermutlich eine Rolle für das erneute Wachstum und damit auch den fehlenden Therapieerfolg. Glimms Schlussfolgerung: „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass funktionelle und genetische Zustände nebeneinander auftreten können. Deshalb müssten sie auch bei einer Therapie getrennt voneinander adressiert werden, um Behandlungsresistenzen zu überwinden.

Eine mögliche Therapie, so zeigen erste Ergebnisse, könnte über den Wachstumsfaktor IGF2 gelingen; IGF sind insulinartige Peptide, die das Wachstum von Zellen anregen und regulieren. Im Zuge der Bildung genetischer Varianten in den TICs wird offenbar auch das IGF2-Gen aktiviert. Das hat zur Folge, dass der Regulationsmechanismus dieses Gens gestört wird, die Zellen deswegen stark erhöhte Mengen an Wachstumsfaktoren ausschütten und so das Wachstum der Krebszellen fördern. „Dieser neuartige Mechanismus ist bei etwa 6 % der Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten zu beobachten und könnte für diese Patientengruppe als Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien dienen“, sagt Glimm.

Dickdarmkrebs

Dickdarmkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland, bei Frauen die zweithäufigste, bei Männern die dritthäufigste. Im Jahr 2020 erkrankten insgesamt 55.000 Menschen erstmals an Darmkrebs. Trotz Therapie überleben nur rund die Hälfte der einmal erkrankten Patientinnen und Patienten. Die Ernährungs- und Lebensgewohnheiten spielen bei der Entstehung offenbar eine wichtige Rolle. Die seit einigen Jahren leicht rückläufigen Fallzahlen führen Experten auf die verbesserte Früherkennung zurück, denn dort werden Vorstufen von Tumorzellen entdeckt und können entfernt werden, bevor die eigentliche Krebszelle entsteht. Jüngere Menschen haben ein geringeres Risiko, dass der Tumor nach einer Erkrankung erneut auftritt. Anders die Situation bei genetisch vorbelasteten Menschen. Zu Entstehung und Wiederauftreten von Darmkrebs besteht nach wie vor großer Forschungsbedarf.

TICs bestehen aus verschiedenen Zelltypen

Aber nicht nur unterschiedliche genetische Varianten, sondern auch unterschiedliche Zelltypen führen zu der großen Heterogenität unter den TICs. Das stellte die Gruppe um Glimm und Ball fest, als sie eine große Anzahl einzelner Zellen aus Zellkulturen von Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten untersuchte. Die verschiedenen Krebszelltypen zeigten in ihren Genen Expressionsprogramme, die denen gesunder Darmzellen stark ähneln. Dies betraf Eigenschaften wie das Zellwachstum oder auch den Energiestoffwechsel. Innerhalb von Tumoren gab es zudem Zellfraktionen mit unterschiedlicher Teilungsaktivität und einige Zellen befanden sich sogar in einem Ruhezustand. Ebenfalls neu war, dass offenbar ein Zusammenhang besteht zwischen dem spezifischen metabolischen Zustand und der TIC-Aktivität einer Zelle. Ball ist zuversichtlich: „Auch dieses Ergebnis zeigt Wege auf, wie in der Zukunft neue Therapien entwickelt werden können.“

Forschungsergebnisse über Darmkrebs hinaus von Bedeutung

„Die Arbeit im Verbund hat eine produktive wissenschaftliche Kooperation etabliert und uns ermöglicht, neue und aufregende Einblicke in die Heterogenität von TICs und die zugrunde liegende Biologie zu gewinnen“, kommentiert Glimm die Zusammenarbeit im TACTIC-Konsortium und ist sich sicher: „Daraus eröffnen sich neue Wege für das therapeutische Targeting dieser besonderen Zellpopulation.“ Aber nicht nur Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten profitieren von den Ergebnissen. Glimm ist überzeugt, dass die Erkenntnisse aus dem Projekt auch für das Verständnis anderer Krebserkrankungen von großer Bedeutung sind und Grundlage von klinischen Studien zu anderen Krebsformen sein können.

TACTIC-Konsortium

Das TACTIC-Konsortium ist ein internationales Projekt im Rahmen des europäischen Förderprogramms TRANSCAN-2 mit Partnern aus den Niederlanden, Italien, Spanien und Deutschland. Das Akronym TACTIC steht für Targeting Colon Tumor Initiating Cell heterogenity. Das Konsortium untersuchte am Beispiel des Dickdarmkrebses, inwieweit die Tumorinitiierenden Zellen am Wiederauftreten des Tumors nach zunächst erfolgreicher Therapie beteiligt sind. Daraus sollen neue Therapieoptionen erschlossen werden. Die Forschungsgruppe um Professor Dr. Hanno Glimm und Dr. Claudia Ball befasste sich mit der funktionellen sowie der genetischen Heterogenität der TICs. Dazu bauten sie Zellkultur-Biobanken aus Tumoren von Dickdarmkrebserkrankten auf, die für weitere Forschung genutzt werden können. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung förderte das Projekt von Mai 2016 bis August 2019 mit 256.000 Euro.

Quelle: Bundesministerium für Bildung und Forschung