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ZNS-Lymphome (ZNSL) sind aggressive, extranodale Non-Hodgkin-Lymphome, die etwa 2-7 % aller primären Hirntumoren ausmachen. Für eine akkurate Risikostratifizierung stand bisher kein verlässlicher Biomarker zur Verfügung. Bei systemischen Lymphomen spiegelt die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) die Tumorlast und -heterogenität präzise wider. Um ZNSL von anderen primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen zu unterscheiden sowie eine bessere Prognosevorhersage zu treffen, wurden ctDNA-Mutationsprofile in Liquor und Plasma analysiert.

ZNSL werden häufig als diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) klassifiziert und entsprechend behandelt. Auf die Induktionstherapie, basierend auf hochdosiertem Methotrexat, entwickeln Patienten in der Regel früh einen Progress oder Rezidive nach initialem Ansprechen. Für eine potenzielle Risikostratifizierung und frühe Therapiesteuerung sind neue Biomarker notwendig.

Die Detektion von ctDNA bietet bei DLBCL bereits ein breites Anwendungsspektrum, eine hohe Sensitivität und Spezifität. Mithilfe der ctDNA wird im Monitoring die frühe Erkennung von Rezidiven ermöglicht und anhand der Dynamik und der Spiegel vor Therapie Aufschluss über den klinischen Verlauf gegeben. Die Detektion von ZNS-Lymphomen gestaltet sich komplexer. Die konventionelle invasive stereotaktische Biopsie geht mit einem Risiko für Komplikationen und Fehlpunktionen einher und ist nicht bei allen Patienten möglich. Auch die ctDNA-Detektion von Hirntumoren unterliegt Limitierungen, da die ctDNA-Spiegel im Blutplasma sehr gering sind, viele Methoden nur eine Mutation abdecken und daher nur begrenzt anwendbar sind und die Detektionsraten bisheriger NGS (next generation sequencing)-basierter Methoden mit 0-32 % sehr niedrig sind.

Um die Hypothese zu bestätigten, dass ZNS-Lymphome ohne operativen Eingriff, basierend auf ctDNA-Mutationsprofilen in Liquor oder Plasma, diagnostiziert werden können, wurde eine Trainingskohorte mit den Mutationsdaten von 30 ZNSL-Tumoren und 2.647 Nicht-ZNSL-Tumoren durch einen Machine-learning Algorithmus auf Mutationsprofile untersucht. In einer Validierungskohorte wurden die Sequenzierdaten (CAPP-Seq) für ZNSL anhand von 35 Tumoren, 46 Liquor- und 52 Plasma-Proben und für Nicht-ZNSL mit 18 Tumoren, 16 Liquor- und 16 Plasmaproben überprüft. Eine ZNSL-Diagnose konnte bei 94 % der Tumoren, 57 % der Liquor- und 23 % der Plasmaproben bestätigt werden. Bei Nicht-ZNSL-Patienten kam es hingegen in keinem Fall zu einer Falsch-Diagnose. D.h., dass mithilfe des neuen ctDNA-Genotypings die ZNSL mit einem positiven Ergebnis sicher diagnostizierbar ist, wohingegen bei einem negativen Ergebnis zur Sicherheit die konventionelle Diagnoseprozedur anzuwenden ist. Vor der Therapie konnte mithilfe der ctDNA das Tumorvolumen präzise widergespiegelt werden. Durcch die Kombination von ctDNA und Tumorvolumen wurden Patientengruppen mit besonders schlechtem oder gutem Therapieansprechen definiert.

Das Profiling von ctDNA im Liquor erlaubt somit potenziell eine ZNSL-Diagnose ohne einen operativen Eingriff bei einem Großteil der Patienten. Unter Therapie bietet die ctDNA einen prognostischen Biomarker.

 Autorin: Dr. Ine Schmale

Quelle: Mutter JA et al. Zirkulierende Tumor-DNA als nicht-invasiver Biomarker für Detektion, Klassifizierung und Risikostratifizierung der Patienten mit ZNS-Lymphom. V605; Best Abstracts Session, 3.10.2021