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Der BCL 2-Hemmer Venetoclax ist seit 2021 in der EU in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder Low dose Cytarabine zur Erstlinientherapie älterer AML-Patienten zugelassen. Den guten Daten hierzu steht eine schwache Datenlage für rezidivierte oder refraktäre (r/r) AML-Patienten entgegen, bei denen Venetoclax jedoch seit längerem off-label eingesetzt wird.

Ältere Patienten mit r/r AML haben mit einem Gesamtüberleben (OS) von 3-6 Monaten eine schlechte Prognose; ein Therapiestandard für diese Gruppe existiert bisher nicht. Krischan Braitsch, TU München, berichtete retrospektiv über eine heterogene Patientenkohorte (n = 73) mit einem Altersmedian von 73 Jahren und mehrheitlich zahlreichen Vortherapien einschließlich allogener Stammzelltransplantation (ASCT, bei etwa 1/3), die in München und in der Charité Berlin off-label mit Venetoclax plus low dose Cytarabin (LDAC) oder hypomethylierenden Substanzen (HMA) behandelt worden waren. 31 % dieser Patienten erreichten eine CR/CRi; sie überlebten im Mittel 20 Monate. Die multivariate Analyse ergab – neben dem Ansprechen – das Vorliegen einer IDH1/2- oder NPM1-Mutation als signifikanten Einflussfaktor für das verlängerte Überleben; eine vorausgegangene ASCT verschlechterte hingegen die Prognose.

In der Arbeitsgruppe von Christina Schmidt, Heidelberg, werden Kombinationspartner für die Therapie mit Venetoclax gesucht, um die Prognose älterer Patienten mit FLT3-Wildtyp AML zu verbessern. Insbesondere der Typ 1-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Gilterinib erwies sich dabei als Option, da Venetoclax und Gilterininb synergistisch wirken: beide Substanzen vermindern die AML-Zellviabilität, induzieren Apoptose und reduzieren die Koloniebildung. Außerdem führen die beiden Substanzen in Kombination zu einer geringeren Phosphorylierung des Signalproteins ERK und zur Downregulation des anti-apoptotischen Proteins Mcl-1. Die Kombination von Venetoclax plus Gilterinib konnte sowohl gegen Venetoclax und Azacitidin unempfindliche Zelllinien erfolgreich angreifen als auch die Zellen von Patienten mit therapierefraktärer AML. In einem ersten Heilversuch sprachen drei Patienten mit Venetoclax- und Azacitidin-refraktärer FLT3-Wildtyp AML partiell auf die Kombination an.

 Autorin: Dr. Barbara Voll

Quelle: Freie Vorträge: Akue Myeloische Leukämie II, im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2021, am 3.10.2021. Braitsch K et al. Venetoclax in Kombination mit HMA oder LDAC in der rezidivierten/refraktären AML – Erfahrung aus zwei universitären Zentren in Deutschland (V656). Schmidt C et al. Überwinden von Therapieresistenz in FLT3 Wildtyp-AML durch eine neue Venetoclax-Kombinationsstrategie mit Gilterinib (V333).