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Anlässlich der ASH-Jahrestagung 2021 wurden Ergebnisse mehrerer Phase-III-Studien zu Immuntherapien in frühen Therapielinien von großzelligen und aggressiven B-Zell-Lymphomen vorgestellt. Sie könnten sowohl die Erstlinien- als auch die Zweitlinientherapie dieser Erkrankungen bald verändern.

DLBCL: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in der ersten Linie

Lange schon ist R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) unangefochtene Standardtherapie beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab vedotin (Pola) als Kombinationspartner könnte eine neue Ära anbrechen. In der POLARIX-Studie verringerte die Kombination von Pola mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) das Risiko für Progress oder Tod gegenüber R-CHOP um 27 % [1, 2]. Wie Prof. Dr. Hervé Tilly, Rouen, berichtete hatten im Rahmen der Studie 879 nicht vorbehandelte Patienten mit DLBCL entweder sechs Zyklen Pola-R-CHP mit einem Vincristin-Placebo oder R-CHOP mit einem Pola-Placebo und anschließend jeweils zwei weitere Zyklen Rituximab erhalten. Der primärer Endpunkt – das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) – zeigte nach median 28,2 Monaten einen klaren Vorteil für die  Pola-R-CHP (Hazard ratio [HR] 0,73; 95%-KI: 0,57–0,95; p < 0,02). Die PFS-Rate betrug nach zwei Jahren mit Pola-R-CHP 76,7 % und mit R-CHOP 70,2 %. Auch das ereignisfreie Überleben (EFS) sprach für einen Vorteil von Pola-R-CHP (HR 0,75; 95%-KI: 0,58–0,96; p = 0,02). Einen Unterschied im Gesamtüberleben (OS) gab es bislang nicht (HR 0,94; 95%-KI: 0,65–1,37; p = 0,75). Tilly betonte aber, das PFS in der Erstlinie sei für die Chance auf Heilung sehr bedeutsam. Zudem hatten Patienten im Kontrollarm bereits mehr Folgetherapien erhalten als Patienten im Pola-R-CHP-Arm (30 % vs. 23 %). Das Sicherheitsprofil war laut Tilly in beiden Studienarmen vergleichbar.

CAR-T-Zell-Zweitlinientherapie des LBCL

Gleich drei Phase-III-Studien zur CAR-T-Zelltherapie aggressiver B-Zell-Lymphome wurden anlässlich des ASH 2021 präsentiert.

ZUMA-7-Studie

Axi-Cel erhöhte die Wahrscheinlichkeit des EFS (primärer Endpunkt der Studie) gegenüber dem Standard um gut 60 % (HR 0,398; 95%-KI: 0,308–0,514; p < 0,0001). Nach 24,9 Monaten lag der Median des EFS mit Axi-cel bei 8,3 Monaten, mit dem Standard bei 2,0 Monaten. Ein klarer Vorteil für Axi-cel zeigte sich auch bei der Gesamtansprechrate (ORR; 83 % vs. 50 %) und der Komplettremissionsrate (CR; 65 % vs. 32 % im Standardarm). Für das OS gab es bislang nur einen Trend zugunsten von Axi-Cel.

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grads ≥ 3 trat bei 6 % der Patienten im Axi-Cel-Arm auf, entsprechend schwere neurologische UE bei 21 %. Ansonsten waren unerwünschte Ereignisse (UE) in beiden Armen vergleichbar häufig.

TRANSFORM-Studie

Die globale Phase-III-Studie TRANSFORM verglich randomisiert Lisocabtagene Maraleucel (Liso-cel) mit einer Standardtherapie als Zweitlinientherapie von Patienten mit r/r LBCL. Wie Professor Dr. Manali Kamdar, Denver, berichtete, erhielten im Liso-Cel-Arm 90 von 92 randomisierten Patienten die CAR-T-Zell-Infusion wie geplant, 58 hatten eine Bridgingtherapie benötigt. Im Standardarm begannen 91 von 92 randomisierten Patienten die Behandlung, 42 wurden stammzelltransplantiert.

Das mediane EFS (primärer Endpunkt auch dieser Studie) betrug mit Liso-Cel 10,1 Monate, mit dem Standard 2,3 Monate (HR 0,349; 95%-KI: 0,229–0,530; p < 0,0001). Auch das median PFS (14,8 vs. 5,7 Monate; HR 0,406; 95%-KI: 0,250–0,659; p = 0,0001) und die CR-Rate (66 % vs. 39 % im Standardarm; p < 0,0001) belegten den Vorteil der CAR-T-Zelltherapie. Bei einer medianen Beobachtungsdauer von 6,2 Monaten konnte Kamdar noch keine definitiven Aussagen zum OS machen, es zeigte sich aber bereits ein Trend zugunsten von Liso-cel. 47 Patienten des Standardarms hatten im Rahmen eines vorgesehen Crossovers bereits Liso-Cel erhalten. Neue Sicherheitssignale für Liso-Cel gab es nicht. Ein CRS erreichte nur bei einem Patienten einen Grad 3 und war ansonsten geringgradig. Neurologische UE fanden sich bei 12 % der Patienten, erreichten aber nur bei 4 % einen Grad 3 und in keinem Fall einen höheren Grad.

BELINDA-Studie

Während ZUMA-7- und TRANSFORM-Studie klar auf einen Vorteil der CAR-T-Zelltherapie in der zweiten Linie bei Patienten mit LBCL hinweisen, enttäuschte die dritte Phase-III-Studie BELINDA mit Tisagenlecleucel (Tisa-cel) als Zweitlinientherapie bei aggressiven B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen (meist DLBCL). In dieser Studie hatten 155 der 162 in den Tisa-cel-Arm randomisierten Patienten (95,7 %) die CAR-T-Zell-Infusion wie geplant erhalten, im Kontrollarm konnten 52 der 160 Patienten (32,5 %) einer ASCT unterzogen werden. Das mediane EFS, auch hier primärer Endpunkt der Studie, betrug mit CAR-T-Zelltherapie ebenso wie mit einer von vier mögliche PCT drei Monate (HR 1,07; 95%-KI: 0,82–1,40; p = 0,69), berichtete Prof. Dr. Michael R. Bishop, Chicago [6, 7]. Weder ORR- noch CR-Raten belegten einen Unterschied. Immerhin war auch in dieser Studie das Toxizitätsprofil der CAR-T-Zelltherapie beherrschbar. Unerwünschte Ereignisse (UE) des Grads ≥ 3 entwickelten in Arm A 84 % der Patienten, in Arm B 90 %. Ein CRS dieser Schwere entwickelten 4,9 %, eine neurologische Komplikation 1,9 % der Patienten im Tisa-cel-Arm.

Auf mögliche Gründe für den negativen Ausgang der Studie angesprochen, nannte Bishop die häufige PCT-Bridgingtherapie im Tisa-cel-Arm (nur 17 % der Patienten hatten keine PCT erhalten, 36 % einen und fast 47 % zwei und mehr Zyklen PCT), eine durch den Produktionsprozess und die Bridgingtherapie verzögerte CAR-T-Zell-Infusion, die Möglichkeit des Einsatzes verschiedener PCT in beiden Armen, die zu niedrig dosierte lymphodepletierende Therapie sowie Imbalancen in den Patientencharakteristika. Er hofft, dass solche Aspekte in zukünftigen CAR-T-Zelltherapie-Studien berücksichtigt werden.  

AGILE: Kombination für IDH-mutierte AML

In der Phase-III-Studie AGILE konnte Ivosidenib (IVO, 500 mg einmal täglich) in Kombination mit Azacitidin (AZA, 75 mg/m² subkutan oder intravenös für sieben Tage in 28-tägigen Zyklen) das EFS, OS und das klinische Ansprechen bei Patienten mit neu diagnostizierter AML und IDH-1-Mutation ohne Option einer intensiven Chemotherapie verbessern. Wie Prof. Dr. Hartmut Döhner, Ulm, berichtete, zeigte sich in der Intention-to-Treat-Analyse eine 67%ige Reduktion des Ereignisrisikos durch IVO-AZA gegenüber Placebo-AZA (Hazard Ratio [HR] 0,33; 95%-KI: 0,16–0,69; p = 0,0011) [8]. Eine CR erreichten bei Therapie mit IVO+AZA 47,2 % der Patienten, mit Placebo-Aza 14,9 % (p < 0,0001), die ORR-Rate lag in den beiden Gruppen bei 62,5 % bzw. 18,9 %. Patienten mit CR in Woche 24 hatten das mediane EFS noch nicht erreicht (Placebo-AZA: 17,4 Monate). Das mediane OS betrug mit IVO+AZ 24,0 Monate, mit Placebo+AZA 7,9 Monate (HR 0,44; 95%-KI: 0,27–0,73; p = 0,0005). Zusätzliche Toxizität ergab sich aus der Kombination von IVO mit AZA nicht. Infektionen waren mit IVO-AZA sogar seltener als im Kontrollarm, ein Differenzierungssyndrom fand sich im IVO-AZA-Arm bei 14,1 % der Patienten, im Kontrollarm bei 8,2 %. Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bestätigten den Vorteil von IVO+AZA für Patienten mit AML und IDH1-Mutation, ergänzte Döhner.

Hinweis der Redaktion:

Auf der Kongressplattform www.hematooncology.com erhalten Sie weitere Kongress-Updates zu den Indikationen Multiples Myelom (MM), indolente Lymphome, akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastische Syndrome (MDS) und myeloproliferative Neoplasien (MPN).

Literatur:

  1. Tilly H et al. 63rd ASH Annual Meeting 2021, Abstr. #LBA-1
  2. Tilly H et al. N Engl J Med 2021 Dec 14, DOI: 10.1056/NEJMoa2115304
  3. Locke FL et al. 63rd ASH Annual Meeting 2021, Abstr. #2
  4. Locke FL et al. N Engl J Med 2021 Dec 11, DOI: 10.1056/NEJMoa2116133
  5. Kamdar M et al. 63rd ASH Annual Meeting 2021, Abstr. #91
  6. Bishop MR et al. 63rd ASH Annual Meeting 2021, Abstr. #LBA-6
  7. Bishop MR et al. N Engl J Med 2021 Dec 14, DOI: 10.1056/NEJMoa2116596
  8. Montesinos P et al. 63rd ASH Annual Meeting 2021, Abstr. #697

Quelle: 63rd ASH Annual Meeting 2021 am 11.–14. Dezember 2021