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In der randomisierten Studie FIRE-4 wurde zunächst das Umschalten auf eine Erhaltung noch in der Erstlinientherapie und dann die Wirksamkeit einer Cetuximab-Reexposition bei Patienten mit mCRC und RAS-Wildtyp untersucht. Der Wechsel während der Erstlinientherapie von FOLFIRI/Cetuximab auf eine Erhaltung mit Bevacizumab führte nicht zu besseren Resultaten. Die Ergebnisse dieser beiden Studien wurden während der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen eine schlechte Wirksamkeit bei MSS-mCRC. Der Anti-EGFR-Hemmer Cetuximab könnte unabhängig von der RAS-Mutation einen immunogenen Tumorzelltod auslösen und die Antitumor-Immunantwort vermitteln. Um dem weiter auf die Spur zu kommen, wurden in der AVETUXIRI-Studie MSS-mCRC-Patienten, die chemorefraktär gegen Fluorpyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und Anti-EGFR-Behandlung waren in zwei Kohorten mit Cetuximab, Irinotecan und Avelumab behandelt.

Im Arm A waren 10 Patienten mit RASwt-Tumoren, im Arm B 13 Patienten, deren Tumoren eine RAS-Mutation aufwies. Primäre Endpunkte sind Sicherheit und Tumoransprechrate. Sekundäre Endpunkte sind die Krankheitskontrollrate (DCR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). In die erste Phase der Studie wurden zunächst 23 Patienten eingeschlossen.

Multiplex-Immunfluoreszenz und RNA-Sequenzierung wurden an Metastasenbiopsien durchgeführt, die vor, während und nach der Behandlung durchgeführt wurden. 3/10 Tumorreaktionen wurden in Kohorte A beobachtet, 0/13 in Kohorte B. Die DCR betrug 60,0 % bzw. 61,5 % in Kohorte A bzw. B. Die 6-Monats-PFS- und 12-Monats-OS-Raten betrugen 40,0 % bzw. 50,0 % (Kohorte A) bzw. 38,5 % bzw. 46,2 % (Kohorte B). Unabhängig von der RAS-Mutation hatten Patienten mit einer hohen IS (Metastasenbiopsie, Ausgangswert) eine signifikant höhere Tumorschrumpfung (OR = 18,67 p = 0,019), ein medianes PFS (6,9 vs. 3,4 Monate; HR = 0,16, p = 0,002) und mittleres OS (13,7 vs. 7,9 Monate, HR = 0,26, p = 0,009). In ähnlicher Weise waren Tumorschrumpfung und Überlebensergebnis (PFS > 6 Monate, OS > 12 Monate) mit der Hochregulierung einer adaptiven Immunantwortsignatur assoziiert. Bei den verschiedenen Metastasenbiopsien, die bei den eingeschlossenen Patienten im Laufe der Zeit durchgeführt wurden, wurden nur wenige Modifikationen von IS- und Genexpressionsprofilen beobachtet. Das Erreichen des vorläufigen primären Wirksamkeitsendpunkt für RAS-wt mCRC-Patienten rechtfertigt laut Studienautoren die Fortsetzung der Studie [1].

Switch zu Bevacizumab-Erhaltung lohnt sich nicht bei Patienten mit RAS-Wildtyp (wt) mCRC

In der randomisierten Studie FIRE-4 wird zunächst der Wechsel der Erstlinientherapie von FOLFIRI/Cetuximab auf eine Erhaltung mit Bevacizumab noch in der Erstlinientherapie und dann die Wirksamkeit einer Cetuximab-Reexposition bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (RAS-Wildtyp) untersucht. In Teil 1 hatten alle Patienten eine Erstlinien-Induktionsbehandlung mit FOLFIRI plus Cetuximab (FOLFIRI/Cet) erhalten, die erste Randomisierung untersuchte die Frage, ob ein früher Wechsel von Cetuximab zu Bevacizumab während der Induktionstherapie das progressionsfreie Überleben verlängern kann. Von August 2015 bis Januar 2021 wurden 672 Patienten randomisiert und 656 Patienten in 120 deutschen und 10 österreichischen Zentren behandelt (327 Arm A und 329 in Arm B). Das PFS war zwischen beiden Behandlungsarmen vergleichbar (10,7 vs. 11,3 Monate, HR 0,92 (95%-KI: 0,76-1,10; p = 0,36). Die Gesamtansprechraten (ORR) bei auswertbaren Patienten unterschieden sich nicht und betrugen 75,7 % bzw. 72,3 % mit einer DCR von 94,6 % gegenüber 92,5 % in den jeweiligen Armen. Der Wechsel von FOLFIRI/Cetuximab noch während der Induktion zu einer Erhaltungstherapie mit 5-FU plus Bevacizumab führte also nicht zu einer überlegenen Wirksamkeit (PFS, ORR) im Vergleich zur fortgesetzten Anwendung von Cetuximab. FIRE-4 bestätigt aber die Wirksamkeit von FOLFIRI plus Cetuximab als Erstlinienbehandlung von Patienten mit RAS-Wildtyp-mCRC [2].

Referenzen:

  1. ASCO 2022, Abstract #3595, Poster 389
  2. ASCO 2022, Abstract #3519, Poster 313

Quelle: ASCO Annual Meeting 2022, Oral Abstract Session „Gastrointestinal Cancer – Colorectal and Anal“, 4. Juni 2022