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Regime mit einem Backbone aus Lenalidomid/Bortezomib/Dexamethason (RVd) waren lange der Standard für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (MM), für die eine Transplantation in Frage kommt. Eine entsprechende Empfehlung sprechen auch die amerikanischen und europäischen Leitlinien aus. In der Studie GMMG-HD7 zeigte sich aber, dass ein Hinzufügen von Isatuximab zu der Dreiertherapie aus RVd zu einem tieferen Ansprechen nach der Induktion führte, inklusive einem konsistenten MRD-Benefit für diese Patienten. Über die Vorteile von Vierertherapien, inklusive CD38-Antikörpern und MRD als neuem Studienendpunkt wurde am 09. Juni 2022 während des EHA-Kongresses 2022 diskutiert. 

In der GMMG-HD7-Studie wird die Wirksamkeit der Ergänzung des Triplettregimes Lenalidomid/Bortezomib/Dexamethason (RVd) durch den CD38-Antikörper Isatuximab in der Induktionstherapie untersucht. Der Mechanismus über den Isatuximab seine Wirkung erzielt ist die Bindung an ein spezifisches Epitop des Glykoproteins CD38, das sich u. a. auf der Oberfläche von Myelomzellen befindet. Der Antikörper kann nach Bindung mehrere Immuneffektormechanismen aktivieren und so die Apoptose von malignen Myelomzellen induzieren. Die Studie evaluiert, ob der Antikörper durch synergistische Effekte mit dem Triplettregime in der Induktionstherapie die Krankheitsaktivität möglichst stark zurückdrängen kann und bei einem möglichst großen Teil der Patienten eine MRD-Negativität (minimal residual disease, MRD) bewirken kann (primärer Endpunkt der Studie). Das Erreichen einer MRD-Negativität noch vor der Hochdosistherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (autoSCT) wird derzeitig als wichtiger prognostischer Faktor angesehen. Zum ASH 2021 hatte die GMMG-HD7-Studie ihren ersten primären Endpunkt, Rate der MRD-Negativität, d. h. Nichtnachweisbarkeit einer „minimal residual disease“ im Knochenmark zum Zeitpunkt nach Induktion bei transplantationsgeeigneten neu-diagnostizierten MM-Patienten (TE-NDMM) erreicht [1]. Die MRD-Negativitätsraten im Knochenmark nach der Induktionstherapie waren 35,6 % (RVd) vs. 50,1 % (Isa-RVd) (HR =1,83; 95%-KI: 1,34-2,51; p < 0,001). Die MRD-Raten wurden mittels Durchflusszytometrie (next-generation flow, NGF) zu einem Sensitivitätslevel von 10-5 bestimmt. In allen untersuchten Subgruppen inklusive Hochrisikozytogenetik zeigte sich ein Vorteil für die Patienten unter Hinzunahme von Isatuximab zum RVd-Regime.

In Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale im Vergleich zu anderen Isatuximab-Studien bekannt.

Fazit

Die GMMG-HD7-Studie konnte eine signifikante Verbesserung der MRD-Negativitätsrate nach der Induktion durch Zugabe eines CD38-Antikörpers zu RVd nachweisen. Die Hinzunahme von Isatuximab hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil. Die Studie ist weiterhin aktiv. Es bleibt abzuwarten, wie sich die Response-Raten nach den weiteren vorgesehenen Therapieabschnitten darstellen werden (Hochdosistherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, Erhaltungstherapie mit Lenalidomid +/- Isatuximab) und ob sich ein Unterschied im progressionsfreien Überleben zeigen wird. Die Experten waren sich einig, dass eine MRD-Negativität ein sehr sinnvoller Studienendpunkt für diese Patienten ist.

Referenz:

1. Goldschmidt H et al: Addition of Isatuximab to Lenalidomide, Bortezomib and Dexamethasone As Induction Therapy for Newly-Diagnosed, Transplant-Eligible Multiple Myeloma Patients: The Phase III GMMG-HD7 Trial. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 463

Quelle: Sanofi Satellitensymposium „Power of Four“, 09.06.2022 im Rahmen des EHA-Kongresses, Wien und virtuell