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Mit dem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Ibrutinib werden anti-apoptotische MCL-1 und BCL-XL-Proteine reduziert, während BCL-2 nicht beeinflusst wird und somit die Sensibilisierung gegenüber der BCL-Blockade durch Venetoclax ansteigt. Für Ibrutinib als Einzelsubstanz wurde die Normalisierung von CLL-assoziierten Immunzellalterationen in Anzahl und Funktion gezeigt, wogegen der Einfluss der Kombination von Ibrutinib plus Venetoclax auf Immunzellen bisher nicht untersucht wurde. Mit Labordaten aus der Phase-II-Studie CAPTIVATE wurden nun die Veränderung von diversen Parametern im Blut von CLL-Patienten unter der Therapie mit denen von gesunden gematchten Personen verglichen.

Die Forschergruppe konnte zeigen, dass Ibrutinib CLL-Zellen für die BCL-2-gerichtete Therapie sensibilisiert, und damit die synergistische Aktivität von Ibrutinib plus Venetoclax bestätigen. Zirkulierende CLL-Zellen gingen unter Venetoclax-Gabe schnell zurück. Eine bestätigte nicht-detektierbare minimale Resterkrankung (uMRD) ging einher mit einem stärkeren Rückgang der zirkulierenden CLL-Zellen im Vergleich zu nicht bestätigter uMRD. Patienten, die über eine fixe Dauer behandelt wurden, da sie eine bestätigte uMRD hatten und in den Placeboarm randomisiert wurden, zeigten eine B-Zell-Erholung auf Spiegel, die gesunden Personen gleichkamen. Auch andere Blutparameter, darunter T-Zellen, Monozyten und dendritische Zellen, erholten sich auf das normale Niveau.

Quelle: Solman I et al. Immune restoration and synergistic activity with first-line ibrutinib plus venetoclax: Translational analyses of CAPTIVATE patients with CLL. EHA 2022, Abstr. #144