ATP-kompetitive BCR-ABL1-Inhibitoren sind bei vielen CML-Patienten in der chronischen Phase (CP) als Erstbehandlung wirksam. Aufgrund von Resistenzen oder Toxizitäten versagt die Behandlung mit den derzeitig verfügbaren Medikamenten allerdings bei einer signifikanten Minderheit der Patienten.
Asciminib, ein Medikament der ersten Klasse, das BCR-ABL1 durch Bindung an seine Myristoyl-Bindungstasche allosterisch hemmt, ist bei Patienten wirksam, bei denen zwei oder mehr Behandlungslinien versagt haben [1]. Asciminib ist derzeit nur für CML in der Drittlinienbehandlung zugelassen und darf nicht bei neu diagnostizierten Patienten eingesetzt werden. Die Australasian Leukaemia Lymphoma Group (ALLG) CML13 ASCEND-CML-Studie zielt darauf ab, die Verträglichkeit und Wirksamkeit des Medikaments in der Erstlinienbehandlung zu bewerten.
ALLG CML13 ist eine prospektive, offene Phase-II-Studie, in die 100 Patienten an 15 australischen und neuseeländischen Standorten aufgenommen werden. Die Patienten werden zu Beginn der Behandlung mit Asciminib 40 mg zweimal täglich behandelt und anschließend anhand der optimalen 2020-ELN-Ziele (BCR-ABL1 ≤ 10 %, ≤ 1 % & ≤ 0,1 % nach 3, 6 bzw. 12 Monaten) und ≤ 0,01 % nach 18 Monaten bewertet. Patienten mit Therapieversagen (BCR-ABL1 > 10 % nach 3 oder 6 Monaten; BCR-ABL1 > 1 % nach 12 oder 18 Monaten) erhalten weiterhin Asciminib und zusätzlich entweder Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib.
Bei Patienten, die nach 6, 12 oder 18 Monaten kein optimales Ansprechen erreicht haben, wird die Asciminib-Dosis auf 80 mg BID verdoppelt. Ko-primäre Endpunkte sind das Erreichen eines frühen molekularen Ansprechens (EMR, BCR-ABL1 ≤ 10 % nach 3 Monaten) und eines starken molekularen Ansprechens (MMR, BCR-ABL1 ≤ 0,1 %) nach 12 Monaten. Eine protokollspezifische Zwischenanalyse des EMR ermöglicht die Angabe von wiederholten Konfidenzintervallen.
Die bisher am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse des Grades 3/4 waren Neutropenie und Thrombozytopenie (n = 5 und 4; 5,5 % bzw. 5,2 %) sowie erhöhte Lipase und Amylase ohne klinische Pankreatitis (n = 6 und 2; 7,8 % bzw. 2,6 %). Erhöhte AST- und ALT-Werte der Stufe 3, Anämie, Rückenschmerzen, Bauchschmerzen und Infektionen wurden jeweils einmal gemeldet. Zehn Patienten haben die Behandlung mit Asciminib abgebrochen: zwei Patient mit anhaltender Zytopenie des Grades 4, die eine HSCT erforderlich machte, vier Patienten mit wiederkehrenden asymptomatischen Lipaseerhöhungen (darunter ein Patient, der zwar registriert war, aber noch nicht mit der Therapie begonnen hatte), ein Patient zog seine Einwilligung zurück und ein Patient wurde nicht weiter beobachtet. Zwei Patienten wiesen Resistenzen auf: Bei einem Patienten wurde der Verlust des MMRnach 9 Monaten bestätigt, nachdem er nach 6 Monaten einen Tiefstwert von 0,067 % erreicht hatte, ohne dass eine Mutation in der Kinasedomäne oder an der seine Myristoyl-Bindungstasche nachgewiesen werden konnte. Bei einem Patienten kam es nach 6 Monaten zu einer lymphoiden Blastenkrise mit Myristoyl-Bindungstasche-Mutationen A337T (40 %), A337V (10 %) und P465S (10 %), nachdem er zuvor nach 3 Monaten eine BCR-ABL1 von 0,37 % erreicht hatte.
Die molekulare Analyse für die EMR umfasst alle registrierten Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Monaten (n = 63); ein Patient verpasste diese Bewertung und drei Patienten hatten sich zu diesem Zeitpunkt zurückgezogen (alle vier wurden als Non-Responder eingestuft). Die EMR wurde von 59 (93,7 %; 99,1%-KI: 81,1-98,9 %) erreicht. Nach 3 Monaten hatten elf Patienten bereits MR4 oder besser erreicht; 29 Patienten erreichten MMR. Bei drei Patienten wurde die Dosis von Asciminib nach Protokoll erhöht: Ein Patient mit einem BCR-ABL1-Wert von 1,1 % nach 6 Monaten und zwei Patienten mit einem BCR-ABL1-Wert von 0,34 % und 0,43 % nach 12 Monaten. Weitere molekulare Ergebnisse stehen noch aus.
Dr. Annika Lechner
Literatur:
- Réa D et al., Blood 2021; 138(21): 2031-41
Quelle: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Abstract #79 „Early and Deep Molecular Responses Achieved with Frontline Asciminib in Chronic Phase CML – Interim Results from ALLG CML13 Ascend-CML“